前言
动脉粥样硬化(atherosclerosis)是CVD最常见和最基本的病理基础。动脉粥样硬化的主要病理历程包括血管内皮细胞的活化、单核细胞黏附并迁徙到内膜下、巨噬细胞吞噬氧化修饰的脂卵白转化为泡沫细胞、内膜中膜增生 ，最终形成粥样斑块或引起血栓梗塞血管 ，引起缺血性疾病。恒久以来 ， 一系列的实验动物 ，如小鼠、大鼠、家兔、地鼠、鹤鹑、猪和猴子等 ，被应用于动脉粥样硬化的研究。
部分造模要领
使用动物：小鼠
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应用胚胎操作手艺和DNA同源重组原理 ，定向将靶基因片断用基因缺失片断替换 ，从而制备基因敲除小鼠。最近 ，新的基因敲除手艺一直开发应用 ，如锌指核酸酶、TALEN和CRISPR/Cas9手艺。动脉粥样硬化的爆发和生长与脂质代谢关系最为亲近 ，脂代谢中有两个主要基因即载脂卵白E(apolipoprotein E,ApoE)和LDLr,它们在胆固醇和甘油三酯转运历程中起主要作用。其中 ，ApoE是扫除乳糜微粒和极低密度脂卵白(very low density lipoproLein,VLDL)受体的配体 ，而LDLr是一种细胞膜外貌的糖卵白。ApoE或LDLr基因的敲除 ，会引起血浆中低密度脂卵白积累和血管重构 ，进而导致自动脉爆发动脉粥样硬化病变。
【模子特点】：
基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变以自动脉流出道最早泛起 ，渐进生长到自动脉弓部及头臂干分支 ，并且头臂干部位是后期斑块不稳固易发部位。后期严重的病变才会累及自动脉胸腹部。因此 ，自动脉流出道冷冻切片和自动脉en face油红O染色剖析是评价动脉粥样硬化病变水平的公认标准。ApoE敲除(ApoE-/-）小鼠和LDLr敲除(LDL-/-）小鼠是研究动脉粥样硬化最常用、最经典的两个模子。
1992年 ，美国洛克菲勒大学Plump等和北卡罗莱纳大学Piedrabita等同时应用胚胎干细胞基因敲除手艺乐成地制备了ApoE-/-小鼠。正常饮食条件下 ，ApoE-/-小鼠8周时血浆胆固醇水平为300~500mg/dl ，比野生型小鼠高5倍 ，可自觉动脉粥样硬化 ，病理历程呈渐进性生长 ，与人类病变历程相似 ，包括早期的脂质条纹。“西方饮食”(0.15％胆固醇 ，21％脂肪）等高脂饮食条件下 ，ApoE-/-小鼠血浆胆固醇水平可上升到1000mg/dl左右 ，加速动脉粥样硬化历程 ，恒久诱导甚至可形成含纤维帽的复合病变 ，并泛起斑块破碎形成血栓。
1993年 ，美国德克萨斯大学Ishibashi等乐成构建了LDL-/-小鼠模子。和ApoE-/-小鼠相比 ，正常饮食下 ，LDL-/-小鼠血浆胆固醇约为200mg/dl ，通过高脂饮食诱导 ，LDL-/-小鼠血浆胆固醇能迅速上升至1000mg/dl左右 ，泛起与ApoE-/-小鼠相似的动脉粥样硬化病变。
ApoE和LDLr双基因敲除(ApoE-/-/LDL-/-)小鼠制备于1994年 ，此小鼠ApoB-100和ApoB-48显著升高 ，呈严重的高脂血症 ，动脉粥样硬化病变显着重于ApoE-/-小鼠。
【模子泉源】：
美国Jackson实验室(http://www jax.org/index.html)和国家遗传工程小鼠资源库(http://www.nrcmm.cn/mice/index.asp)均可提供ApoE-/-和LDL-/-小鼠。
【模子评估和应用】：
ApoE-/-或LDL-/-小鼠已经成为大大都动脉粥样硬化研究的工具小鼠 ，它们提供了一个动脉粥样硬化的易感配景 ，在此基础上 ，可以视察其他遗传或情形因素对动脉粥样硬化的影响。一样平常研究思绪是：将其他转基因或基因敲除小鼠与ApoE-/-或LDL-/-小鼠举行杂交 ，或通过骨髓移植要领 ，将基因修饰小鼠的骨髓移植到放射性核素照射的ApoE-/-或LDL-/-小鼠 ，来视察巨噬细胞中某个基因对动脉粥样硬化的影响。
ApoE-/-小鼠可随年岁增添自觉动脉粥样硬化 ，或通过高脂高胆固醇饮食诱发严重的动脉粥样硬化病变 ，但该模子的弱点是其胆固醇主要保存于VLDL ，而人类是LDL。并且 ，ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变的个体差别较大 ，因此实验所需动物数目较大。与ApoE-/-小鼠相比 ，LDL-/-小鼠的动脉粥样硬化病变较轻 ，但LDL-/-小鼠血浆胆固醇主要保存于LDL ，其脂卵白漫衍更靠近人类。更主要的是 ，LDL-/-小鼠可经高脂饮食同步诱导动脉粥样硬化 ，病变个体差别小 ，可控性好 ，故实验所需动物数目较少。因而 ，近年来的动脉粥样硬化研究更倾向于使用LDL-/-小鼠模子。ApoE-/-/LDL-/-小鼠富含胆固醇脂卵白代谢的配体和受体均爆发缺陷 ，其动脉粥样硬化病变换严重 ，但由于实验设计上涉及更多因素 ，故应用较少。
小鼠模子的最大缺陷在于很难泛起心脑血管病变 ，而人类动脉粥样硬化是以心脑血管病为临床体现 ，小鼠和人病变部位差别 ，导致小鼠无法成为心脑血管病合适的动物模子。因此 ，研发冠状和脑血管动脉粥样硬化模式动物是未来动脉粥样硬化动物模子的生长趋势。
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