CeMM、维也纳医科大学和洛桑大学的科学家首次乐成地判断和表征了一种名为“Feeblin”的新小分子，它可以抑制转运卵白SLC15A4与适配卵白TASL的相互作用。这两种卵白质都是体内促炎信号通路的一部分。特殊是，患有自身免疫性疾病（如系统性狼疮（SLE)）的患者可以从抑制信号通路中获益。这项研究现已揭晓在《Nature Communications》杂志上。
在自身免疫性疾病中，炎症是慢性的，会导致严重的组织损伤。几个重大的分子途径加入了这一历程，但针对这些途径的特定部分的治疗和药物仍然很少。奥地利科学院分子医学研究中心首席研究员兼科学主任Giulio Superti-Furga揭晓的研究中体现，发明了一种名为TASL的新适配器卵白，在从内切溶酶体膜转运卵白SLC15A4和toll样受体7和9（先天免疫防御的中心加入者）到促炎转录因子IRF5（滋扰素调理因子5）的信号转导中起着至关主要的作用。
凭证这些发明，研究小组假设SLC15A4和TASL的调理可能是免疫信号的一个主要方面，可以作为治疗靶向来改善SLE。Giulio Superti-Furga和他的团队现在朝着实现这一目的迈出了主要的一步，并最先了一项药物发明妄想，该妄想建设在该团队在溶质载体和药物发明方面的专业知识基础上。
图片信息：作者LEONHARD HEINZ, GIULIO SUPERTI-FURGA和MANUELE REBSAMEN。
“Feeblin”的发明
在他们的研究中，科学家们开发了一种新的测试要领，可以用来专门监测TASL的保存。若是TASL没有绑定到SLC15A4上，它是很是不稳固的。该研究的作者、Superti-Furga实验室的博士后Andras Boeszoermenyi与CeMM分子发明平台相助，发明了一个调理TASL卵白稳固性的小分子，并发明这依赖于SLC15A4的保存。新发明的化合物叫做Feeblin，它完全实现了该团队的假设；该化合物关闭了IRF5介导的促炎信号。这种化合物的命名是为了纪念诺贝尔奖获得者Bruce Beutler对SLC15A4信号突变的研究，由此爆发的突变小鼠品系被命名为“微弱”。效果证实了我们发明SLC15A4-TASL复合物并想象怎样靶向它以来所获得的知识。“这支持了我们使用Feeblin为自身免疫性疾病患者开发新的治疗选择的信心，”Manuele Rebsamen说，他曾是CeMM Superti-Furga小组的科学家，现在是洛桑大学的助理教授。他的团队资助剖析了这种化合物的作用。
在一项平行研究中，清华大学的杨茂军团队剖析了SLC15A4的低温电镜结构，并展现了SLC15A4在团结TASL时爆发了主要的构象转变。在与Superti-Furga团队的相助中，Yang实验室证实了Feeblin与SLC15A4的相互作用，并剖析了其变弹性机制。
从候选药物到新药
项目认真人Giulio Superti-Furga诠释说：“这是一个精彩的故事。我们确定了这种新的先天免疫适配器，TASL，它与SLC15A4团结，对IRF5信号通路至关主要，在短短三年内，我们就能够确定一种候选药物，其作用机制以前完全未知，是卵白质相互作用的变弹性调理剂。”该化合物在心理条件下的验证是由维也纳医科大学风湿病学系的组长Leonhard Heinz团队举行的，他也是Superti-Furga团队的前成员。“狼疮有一个主要的未知足的医疗需求，很兴奋看到我们资助CeMM发明的机制现在以一种化合物的形式在SLE患者的细胞中显示出希望。我们希望这将在未来几年转化为新的治疗选择，”Leonhard Heinz说。
为了增进SLC15A4的治疗靶向性，使患者受益，CeMM已将专有权授权给Solgate GmbH，一家由CeMM团结建设的SLC药物发明公司。作为SLC15A4-TASL治疗项目的一部分，索尔盖特正在进一步推进这些发明。
Giulio Superti-Furga是维也纳医科大学医学系统生物学的科学主任和教授。他曾在苏黎世大学、Genentech、IMP Vienna和EMBL Heidelberg接受分子生物学家培训。他获得了欧洲研究委员会的四项资助，是五个科学院的成员，并揭晓了250多篇论文。自2005年以来，他一直在向导CeMM，位于维也纳大型综合医院园区的中心，在那里，他与约莫300名科学家和医生一起，将基因组和系统的看法带入临床天下，以期改善医疗实践。关于CeMM，他提倡了一种奇异的超等相助模式，将生物学与医学，实验与盘算，发明与翻译，科学与社会和艺术联系起来。最近的兴趣包括创立功效精准医学要领的要领以及人类转运体在病理心理学和药物发明中的作用。他是立异医学建议同盟“RESOLUTE”的科学协调员，致力于SLC转运体的去孤儿化。
奥地利科学院的CeMM分子医学研究中心是在Giulio Superti-Furga的科学指导下的一个国际性的、自力的、跨学科的分子医学研究机构。CeMM以医疗需求为导向，整合基础研究和临床专业知识，为精准医疗开发立异的诊断和治疗要领。研究重点是癌症、炎症、代谢和免疫杂乱、有数疾病和朽迈研究。该研究所的研究大楼位于医科大学和维也纳总医院的校园内。
期刊：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-023-42070-3
