斯克里普斯研究所的科学家们在2024年3月26日揭晓于《结构》杂志上的一项新研究中 ，展示了两种核酸降解酶——PLD3和PLD4的未知结构。深入相识这些酶的结构和分子细节关于设计治疗红斑狼疮、类风湿性枢纽炎和阿尔茨海默病等由其功效异常引起的多种疾病的疗法至关主要。
斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系的教授、资深作者大卫·内马齐博士体现：“这些酶关于整理细胞内情形至关主要 ，它们还界说了作甚熏染的门槛。”“我希望未来我们能够基于这些信息资助患者。”
酶是一种卵白质 ，通过与称为底物的特定分子连系和反应来加速化学反应。关于PLD3和PLD4来说 ，底物是一条RNA或DNA链 ，这些酶将其逐个核苷酸剖析。
该团队使用X射线晶体学构建了PLD3和PLD4在多种状态或情境下的原子级模子 ，从而视察它们在催化反应历程中形状的转变。这包括酶处于休息状态或与底物起劲结适时的情形。
图片信息：细胞质中降解核酸的酶pld3和pld4的结构模子。酶的活性（或连系）位点用玄色箭头体现。
斯克里普斯研究所综合结构和盘算生物学部分的首席作者、科研职员孟远体现：“这些模子让我们能够很是清晰且高区分率地可视化PLD3和PLD4 ，因此我们准确相识每个原子的相互作用 ，这意味着我们可以推断出这些酶的事情方法。”
结构剖析显示 ，PLD3和PLD4在结构上相似 ，只管PLD4是一个较大的卵白质 ，但它们以很是相似的方法降解DNA和RNA。两种酶都通过两步历程降解核酸。
孟远说：“我们称这个历程为两步催化：咬下并释放。”“在第一步中 ，酶咬住DNA链 ，并从其余部分疏散出一个‘砖块’或核苷酸 ，在第二步中 ，它翻开‘嘴’释放‘砖块’以便接纳。”
由于酶促反应很是迅速——在毫秒内完成——研究职员需要使用一种替换底物来视察催化历程中酶的结构。为此 ，他们将酶与一种与酶通常降解的DNA很是相似但降解速率更慢的分子一起孵育。
这种要领发明了其中一个酶的一个未知功效：除了从单链RNA和DNA上剪切核苷酸外 ，PLD4还显示出磷酸酶活性 ，这意味着它也可能加入DNA磷酸骨架的降解。
内马齐博士说：“晶体结构展现了这种磷酸酶活性 ，这是惊人的。”“在结构生物学中发明新的酶活性是亘古未有的。之以是能够发明这种特另外酶活性 ，完全是由于孟远剖析了云云准确和详细的结构。”
在剖析了PLD3和PLD4的通常结构之后 ，研究职员检查了与疾病相关的变体结构 ，包括与阿尔茨海默病和脊髓小脑共济失调有关的变体。这些剖析显示 ，一些变体的酶活性降低 ，而其他变体——包括一种与阿尔茨海默病晚发型相关的突变——似乎更活跃。
内马齐博士说：“sunbet一些数据批注 ，这些与阿尔茨海默病相关的酶变体可能功效更强 ，这让我感应惊讶 ，但它们也可能更不稳固 ，更容易群集。”
研究职员妄想继续视察这些酶的结构和功效。他们的下一步包括探索在酶太过活跃的情形下抑制它们的可能要领 ，他们还妄想研究在携带功效失效（或不事情）版本的人群中替换酶的可能性。
杂志：Structure
DOI：10.1016/j.str.2024.02.019
