休眠状态下的脑干细胞与正常的星形胶质细胞险些没有区别 ，后者主要认真支持大脑中的神经细胞。那么 ，险些相同的细胞是怎样执行云云差别的功效的呢？要害在于它们遗传物质的甲基化 ，这付与了这些特殊星形胶质细胞干细胞的特征。德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学的科学家在《自然》杂志上揭晓了他们的研究效果。在小鼠实验中 ，研究职员证实 ，脑内人为诱导的缺血通过表观遗传机制重新编程星形胶质细胞 ，使其转化为脑干细胞 ，进而天生神经祖细胞。这一发明批注 ，星形胶质细胞在再生医学中有可能用于替换受损的神经细胞。
大脑中有多种类型的细胞配合协作。在人类大脑中 ，神经细胞（即神经元）占比缺乏一半 ，剩余部分则由被称为“胶质细胞”的细胞组成。最常见的胶质细胞是星形胶质细胞。它们为神经元提供营养 ，组成血脑屏障的一部分 ，调理突触活动并支持免疫细胞的功效。
然而 ，少部分星形胶质细胞具有天生神经细胞和其他类型脑细胞的能力。这些特殊的星形胶质细胞因此也被称为脑干细胞。脑干细胞与通俗星形胶质细胞在基因表达上险些没有差别 ，即它们的基因活性险些相同。“它们怎样执行云云差别的功效？是什么付与了它们干细胞的特征？这在已往一直是个未解之谜。”德国癌症研究中心的干细胞研究员Ana Martin-Villalba诠释道。
甲基化是要害
为相识开这个谜团 ，Martin-Villalba与海德堡大学的Simon Anders向导的研究团队从小鼠大脑中仍可天生年轻神经元的区域——“脑室－脑室下区”（vSVZ）疏散出通俗星形胶质细胞和脑干细胞。研究职员通过mRNA测序剖析了单个细胞层面的基因表达 ，同时也对整个基因组的甲基化模式（即“甲基组”）举行了剖析。他们使用专门开发的工具来处置惩罚这些甲基化数据。
图片信息：星形胶质细胞在组织作育中生长的星形胶质细胞 ，用GFAP和vimentin抗体染色。
DNA甲基化指的是细胞通过化学“标记”关闭不使用的DNA部分。甲基化在细胞身份的决议中起着至关主要的作用。
在这项研究中 ，科学家发明脑干细胞拥有与其他星形胶质细胞差别的DNA甲基化模式。“与通俗星形胶质细胞差别 ，脑干细胞中某些基因的甲基化被去除了 ，这些基因通常只有神经祖细胞才会使用。脑干细胞可以激活这些基因 ，从而自行天生神经细胞。”论文的第一作者Lukas Kremer诠释道。配合第一作者Santiago Cerrizuela增补道：“通俗星形胶质细胞无法走这条路径 ，由于相关基因被DNA甲基化所阻挡。”
缺血诱导星形胶质细胞重新编程为干细胞 ，并增进新生神经细胞的天生
甲基化是否可以用于将其他脑区的星形胶质细胞转化为脑干细胞呢？“这将是再生医学修复大脑受损区域的主要一步。”Ana Martin-Villalba指出。
早期研究已经批注 ，缺血（例如脑损伤或中风时爆发的缺血）会增添新生神经细胞的数目。那么 ，改变的甲基化模式是否在这一历程中施展了作用呢？
为此 ，研究职员短暂阻断了小鼠大脑的血液供应。效果批注 ，具有典范干细胞甲基化模式的星形胶质细胞甚至在vSVZ以外的区域也能被检测到 ，同时神经干细胞的数目也有所增添。
“我们以为 ，康健大脑中的通俗星形胶质细胞之以是不天生神经细胞 ，是由于它们的甲基化模式阻止了这一历程。”研究认真人Martin-Villalba诠释道。“若能通过手艺特异性地改变这些细胞的甲基化模式 ，可能会成为一种新的治疗要领 ，天生新的神经元以治疗神经疾病。”
“缺血显然使大脑中某些区域的星形胶质细胞在DNA上重新分派了甲基标记 ，从而开启了它们的干细胞程序。重新编程的细胞最先破碎并天生新的神经元前体。”Simon Anders总结道 ，并增补：“若是我们能更好地明确这些历程 ，未来或许能特异性地刺激新神经元的天生。例如 ，在中风后 ，我们可以增强盛脑的自我修复能力 ，以修复损伤。”
为什么这项研究需要使用小鼠模子
中风或意外常�；岬贾麓竽运鹕� ，现在这种损伤难以修复 ，且通�；岣颊叽囱现匦Ч�。现阶段 ，还没有要领替换损失的神经细胞。该研究的目的是找到要领 ，刺激成年大脑中神经的再生。
要实现这一目的 ，需要深入相识在何种情形下脑干细胞能被诱导天生新的神经细胞。为此 ，研究职员必需研究高度蓬勃哺乳动物大脑中的发育历程。表观遗传的重新编程无法通过成像手艺在活体动物中视察到 ，而必需在单细胞水平举行研究。这类研究无法在作育皿中的细胞上举行 ，由于星形胶质细胞一旦被移出体内 ，其甲基化模式会爆发转变 ，无法再追踪表观遗传的重新编程历程。
杂志：Nature
DOI：10.1038/s41592-024-02347-x
