伊利诺伊大学香槟分校的研究职员和威斯康星大学麦迪逊分校的相助者在《Nature》杂志上报告说，通过调解著名的抗真菌药物两性霉素B的结构，设计出一种新的抗真菌分子，有可能使用药物对抗真菌熏染的能力，同时消除其毒性。
两性霉素B是一种由细菌爆发的自然小分子，是治疗真菌熏染的最后手段。虽然AmB在杀死真菌方面体现精彩，但它被保存为最后一道防地，由于它对人类病人——尤其是肾脏——也是有毒的。
“真菌熏染是一场只会越来越严重的公共卫生� ；�。不幸的是，它们有可能爆发并爆发指数级影响，就像COVID-19那样。因此，让我们使用大自然开发的对抗真菌的强盛工具之一，把它酿成一个强盛的盟友，”研究认真人Martin D. Burke博士说，他是伊利诺伊州化学教授，卡尔伊利诺伊医学院教授，也是一名医生。
Burke说：“这项事情证实，通过深入基础科学，你可以从大自然中获得十亿年的领先优势，并将其转化为有望对人类康健爆发重大影响的工具。”
图片信息：伊利诺伊大学的研究职员合成了一种抗真菌药物两性霉素B的衍生物，这种药物毒性较小，但仍坚持其杀真菌功效。图左起：AGNIESZKA LEWANDOWSKA、JONATHAN P. MARIN-TOLEDO、MARTIN D. BURKE博士、TIMOTHY M. FAN博士、ARUN MAJI和CORINNE SOUTAR。
Burke的研究小组花了数年时间探索AMB，希望能制造出一种衍生物，既能杀死真菌，又不会对人体造成危险。在之前的研究中，他们开发并使用了一种基于构建块的分子合成要领，并与威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的Chad Rienstra教授向导的一个专门研究固态核磁共振分子成像工具的小组相助。研究小组配合展现了这种药物的作用机制：AmB通过像海绵一样从真菌细胞中提取麦角甾醇来杀死真菌。
在这项新研究中，Burke的研究小组再次与Rienstra的研究小组相助，发明AmB通过提取人体内最常见的固醇——胆固醇，以类似的方法杀死人类肾细胞。研究职员还剖析了AmB海绵在与麦角甾醇和胆固醇结适时的原子水平结构。
“原子区分率模子确实是放大和识别AmB与每种甾醇之间团结相互作用中很是细微差别的要害，”伊利诺伊研究生Corinne souar说，她是该论文的第一作者之一。
“使用这些结构信息以及功效和盘算研究，我们在明确AmB怎样作为一种有用的杀真菌药物施展作用方面取得了重大突破，”Rienstra说。“这为修改AmB和调解其团结特征提供了看法，镌汰了它与胆固醇的相互作用，从而降低了毒性。”
有了核磁共振研究的信息，伊利诺伊团队最先合成和测试衍生物，对麦角甾醇和胆固醇团结的区域举行稍微改变，同时提高麦角甾醇去除历程的动力学，以坚持功效。
在Carl R. Woese 基因组生物学研究所和加州大学兽医临床医学教授 Timothy Fan博士的相助和设施的支持下，研究职员测试了最有希望的衍生物——首先是体外试验，快速评估杀死真菌的功效 ；然后转移到细胞作育，最后是活体小鼠，评估毒性。
一种被称为AM-2-19的分子从其他分子中脱颖而出。
该论文的第一作者之一、博士后研究员Arun Maji说：“这种分子对肾脏有� ；ぷ饔�，它可以规避耐药性，并且具有广谱功效。”“我们在四个差别的所在对这种分子对500多种差别的临床相关病原体举行了测试。这种分子完全出乎sunbet意料，它模拟或逾越了现在临床可用的抗真菌药物的功效。”
研究职员测试了人体血液和肾脏细胞中的AM-2-19，以筛选毒性。他们还在三种常见的顽固真菌熏染的小鼠模子中测试了AM-2-19，并看到了很高的疗效。
Burke说：“在我的医疗轮转时代，我们称AmB为‘恐怖的两性荷尔蒙’，由于它对病人来说有多难题。把药效和毒性疏散开来，就会把‘恐怖’酿成‘恐怖’。我们对我们所看到的潜力感应很是兴奋，只管还需要临床研究来确定这种潜力是否适用于人类。”
作为临床应用的第一步，AM-2-19已被允许给Sfunga Therapeutics公司，并于近期进入i期临床试验。Sfunga Therapeutics也为这项事情提供了部分支持，Burke获得了咨询收入和公司股权。
期刊：Nature
DOI：10.1038/s41586-023-06710-4
文章问题：Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal
