由巴塞罗那大学向导的一项研究开发了更好地明确再生医学中分子机制的新视角。这项研究聚焦于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及其受体TNFR，这些分子在生物医学中具有主要意义，由于它们涉及多种疾病，如与2型糖尿病相关的肥胖、炎性肠病以及几种癌症。
这项研究被《EMBO杂志》的“新闻与看法”栏目重点报道，由巴塞罗那大学生物学学院及生物医学研究所（IBUB）的Florenci Serras教授向导。该研究还涉及巴塞罗那大学生物多样性研究所（IRBIO）、基因组调控中心（CRG）和August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）的专家。
“详细来说，渗透的肿瘤坏死因子可以识别并团结到其受体TNFR上，该受体位于相近细胞的膜上。团结后，TNFR受体被激活，并调控诸如细胞增殖、细胞殒命和顺应性免疫等多种历程，” Florenci Serras诠释道，他是巴塞罗那大学遗传学、微生物学与统计学系的成员。
研究效果批注，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）——一种调理细胞运动的卵白质——具有两个TNFR受体，这两个受体在生物组织损伤时可能体现出完全相反的功效：其中一个受体增强细胞存活和再生，而另一个则可能增进细胞殒命。
图片信息：TNF受体（TNFR）与从细胞凋亡到存活的多种促炎功效相关。本研究批注，两种果蝇TNFRs, Wengen (Wgn）和Grindelwald (Gwd）在功效上是差别的，在细胞凋亡应答中施展相反的作用。
这项使用果蝇（Drosophila melanogaster）模子举行的研究可能有助于设计TNFR受体的激动剂和拮抗剂分子，从而刺激严重烧伤患者或受到炎性肠病和某些癌症影响的患者的上皮组织再生。
果蝇：研究人类疾病的模子
细胞间的相同是生物体发育和心理中的要害历程。细胞相同的一种途径是渗透分子——例如肿瘤坏死因子（TNF-α）——这些分子在生物细胞、组织和器官中具有特定功效。
“详细而言，渗透的肿瘤坏死因子可以识别并团结到其受体TNFR上，该受体位于相近细胞的膜上。团结后，TNFR受体被激活，并调控诸如细胞增殖、细胞殒命和顺应性免疫等多种历程，” Florenci Serras诠释道，他是巴塞罗那大学遗传学、微生物学与统计学系的成员。
在哺乳动物基因组中，有十九种TNF分子和二十九种TNFR受体，这展现了它们在人的研究中的重大性。然而，一些生物体若是蝇（D. melanogaster）仅有一种肿瘤坏死因子（称为Eiger，Egr）和两个TNFR（划分是Grindelwald（Grnd）和Wengen（Wgn）受体）。
“由于这种简朴性，加上果蝇的多种遗传工具，我们能够使用这种模子生物研究TNF-α/TNFR的调控和功效，”研究员体现。
具有相反功效的受体
只管TNF-α和TNFR受体与急性和慢性疾病相关，“但仍然不完全明确这些组分怎样调控如细胞殒命或细胞存活，甚至细胞增殖等对立的细胞历程，”Serras强调。
这项研究将纳入博士生José Esteban-Collado的博士论文中，提供了支持TNFR Grnd和Wgn差别且对立功效的证据。“一方面，Grnd受体通过依赖TNF-α Egr的TRAF2-dTAK1-JNK信号通路增进细胞殒命（凋亡），以消除受损细胞，”Serras说道。“而另一方面，Wgn受体通过TRAF1-Ask1-p38信号通路增进细胞存活和再生，以坚持组织的康健和优异状态，无需TNF-α Egr的加入，”他增补道。
“也就是说，第一个受体需要配体团结到受体上，而第二个可以在不与配体互动的情形下被激活。因此，每个TNFR都通过其信号传导实现差别的功效，”Florenci Serras诠释道。“因此，TNFR的相同机制必需在差别TNFR的运动、它们引发的分子信号以及它们对配体（TNF-α）的依赖性之间爆发平衡，”他指出。
受损细胞发出分子信号以促使康健细胞再生
当细胞殒命或受损时，它会与康健细胞相同，以用新细胞替换功效失常的细胞，并启动受影响组织的再生历程。研究形貌了殒命细胞怎样释放反应性氧种（ROS），这些功效细胞会吸收这些信号，驱动受影响组织的再生历程。
“在病理情形或组织损伤中，两种受体体现出差别的响应。首先，受影响的组织爆发TNF-α Egr，该物质团结到膜上的Grnd。这一团结被内化，并增进细胞殒命（凋亡）。同时，这些细胞爆发ROS，这些ROS扩散并抵达康健细胞，作为组织退化的警报信号，”Serras诠释道。“ROS信号直接激活康健细胞中的Wgn，无需Egr的加入，从而触发促使组织存活、�；ず驮偕男藕磐�，”Serras指出。
新研究的效果支持了这样一个模子：受损组织中的ROS可以激活康健周围细胞中的Wgn依赖性信号通路，以增进其再生。
通过使用一种优雅的二元系统，该系统允许在组织特定的领域中操作基因，作者还确定了TNFR Wgn——而非Grnd——在激活p38激酶中的主要角色。“在康健细胞中，这种p38将认真启动整个组织修复的遗传机制，”Florenci Serras总结道。
杂志：The EMBO Journal
DOI：10.1038/s44318-024-00155-9
